融媒体记者 Ins13zD

3月26日，一对双生子孪生在北京大学独立设置儿科疗养院南汇分馆健康报，这对婴孩是小珈母女十多年拜佛后的如愿有心，也是国际性第一例因女性不育腺DNA嵌行PGT（受精卵移殖前生物学检验控制技术）助孕后得到身心健康基因型的事例。

三次不当孕期史，十多年艰困拜佛贡

在此次成功生女前，小珈有过三次奥梅利的梦境：2次胎停，1次孕7个月验出小宝宝高发病态冯建梅，而第三次，未满38岁的小珈转向了辅助不育，希望能通过四代试管控制技术“订制”一名身心健康的小宝宝，但由于G73YI263SW一个冯建梅小宝宝只进行了针对年老散瞳的受精卵等位基因甄选后移殖，而非彻底的DNA检查，引致此次分娩过程在待产牛埔庄畸发现新生儿关节炎骨头发育异常时收场。

幸好的是，此次医师对小珈的胎儿做了DNA检验，检验显示新生儿身上带了位于1号等位基因上的一个cccDNA的SF3B4:c.29delA（p.Asn10Ilefs*30）传染性突变。SF3B4 传染性突变可引致Nager 综合症，表现为神经性骨发育不全，以颅面、严重的小颌病态和下颚脊柱和躯干病态为特征。

突破传统:在“对”的细胞中找到罪魁祸首

经过一年多的蕨科舌，小珈母女再度走上了拜佛之路。结合DNA检验报告，医师告诉小珈母女，新生儿这个突变是北新突变，且夫妻双方的指纹中都没有检验到该传染性突变，因此再度再婚像这个新生儿一样的婴孩可能性很小，可考虑自然分娩。但经历了三次巨大损失的小珈还是担心不已，多番打听之下，来到了北京大学独立设置儿科疗养院黄荷凤工程院和徐晨明主任的不育遗传基因联合急诊咨询。

仔细查看了小珈的病史后，黄荷凤工程院对自然分娩的预后提出了质疑。虽然传统观点认为再婚北新突变受累患儿的夫妻再度孕期的复发风险较低，仅1%-2%，但小珈已经有2次表型类同的病态患儿再婚史，不能仅靠传统观点进行判断，需要对夫妻的不育腺genomes现象进一步探明，才能决定小珈的不育策略。

genomes现象是指从单一受精卵发育而成的同一个体细胞有不同的遗传基因组成的现象，genomes现象既可发生在等位基因层面，也可发生在DNA水平，而且其分布有多种模式，包括全身分布或局限在某个组织的分布。假如genomes发生于不育腺，尽管在父母的指纹当中没有发生DNA突变，也可再婚第二个患儿，如果不育腺是完全型genomes状态，其再婚的风险可以高达50%。也就是说，如果突变存在于父亲的精子或母亲的卵子中，经过血液检验根本无法发现，只有在不育细胞中才能寻到“真凶”。

“相较于提取女性卵母细胞，女性精子提取无创、伤害性更小，因此，临床一般会选择先对丈夫的精子进行不育腺genomes的检查。”黄荷凤向记者介绍，“若女性精子没有异常，妻子刚好需要接受试管婴孩等治疗或符合相应散瞳，则可对女方进行检查。”

创新控制技术:对夫妻双方体细胞、精子DNA高深度测序

虽然理论十分清晰，但具体的“追凶”过程并不容易，需要实验室建立能捕捉到极低比例genomes的高灵敏DNA检验控制技术。为了破解这个难题，黄荷凤工程院团队为之研发了靶序列捕获超高深度测序控制技术体系，可将检验灵敏度较常规一代测序控制技术放大至少1000倍，不放过DNA异常的蛛丝马迹。经过严格的控制技术测试，团队对夫妻双方的外周血、口腔黏膜细胞及男方的精子进行了突变检验。果不其然，研究团队在男方精子中发现了与先证者一致的传染性突变，比例大约2.6%。

拿到检验报告后，黄工程院给了夫妻两个详细的遗传基因咨询，告知genomes的精准比例及可能带来的风险，可以考虑自然分娩+产前诊断保驾护航，也可以考虑四代试管控制技术主动剔除DNA异常受精卵助孕。经受了三次不当孕产史的母女此次强烈要求针对这个DNA进行四代试管控制技术助孕。

在北京大学独立设置儿科疗养院多学科团队（不育、遗传基因、产前诊断、产科）的协作下，产科张莺副主任医师为足月了的小珈顺利进行了剖宫产分娩，两名双生子的身心健康男宝次第降生。

主动出击:备孕前筛等位基因、查DNA

黄荷凤工程院向记者介绍，平衡性等位基因异常是引致女性复发性流产和不孕不育重要因素，其中等位基因平衡易位最为常见，这类人群成年后会面临再婚问题，因此建议夫妻在备孕前进行等位基因筛查，尽量避免孕育缺陷儿。除去等位基因突变，临床还会有0.7%~1%的新生儿会因DNA异常而患有罕见病。“在8000多种DNA病中，在我国一般常见的有100多种。我希望备孕母女可以通过接受DNA检验，对血友病、耳聋、地中海贫血等这些已知的罕见病进行规避。”黄荷凤工程院表示。在分娩期间，孕妇还可通过接受NT早孕期超声筛查、抽取外周血进行NIPT检验、羊水穿刺等进行筛查。

被动手段若有缺陷儿，建议留样本

尽管临床上有一些主动规避缺陷儿出生的措施，但是仍有不少母女是在发生过流产或已经孕育过缺陷儿后才前来就医。针对这种情况，黄荷凤工程院呼吁，希望这类家长能及时保留缺陷儿的血液等组织样本，将其作为先证者对其进行DNA检验，为未来孕育基因型提供线索。“有些DNA突变是在父母身上难以察觉的，临床有不少父母身心健康却生出缺陷儿的事例，”黄荷凤工程院介绍道，“如果这个事例的母女能在第三胎冯建梅后有意识地保留新生儿组织标本，就不必再度经历失去新生儿的痛苦。”

最后，黄荷凤工程院强调：“虽然这一事例比较罕见，但我仍希望能通过这个病例，让广大儿科医师形成两个认识。一是如果遇到出生缺陷儿，必须要对其血液等组织标本进行等位基因和DNA检查；二是当一个家庭出现两个以上相同病态的患儿时，要考虑到不育腺genomes的问题。”